ALZHEIMER: 13 gènes qui pourraient changer la donne

L’équipe du MGH, ici épaulée par des collègues de la Harvard T. H. Chan School of Public Health et du Beth Israel Deaconess Medical Center est, depuis une quarantaine d’année l’une des équipes de recherche pionnières sur les facteurs génétiques de la MA.

• L’auteur principal, le Dr Rudolph Tanzi, directeur de l'unité de recherche sur la génétique et le vieillissement a déjà identifié, avec son équipe, un certain nombre de gènes responsables des formes précoces de la MA, parmi lesquels, APP, PSEN1 et PSEN2. Les mutations de ces gènes favorisent l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau, une caractéristique majeure de la maladie.
• 30 variantes génétiques ont ensuite été découvertes comme liées à une inflammation chronique du cerveau (ou neuro-inflammation), et donc à un risque accru de MA.

Zoom sur la perte de synapses : cette nouvelle recherche jette un éclairage sur une autre caractéristique de la MA, la perte de synapses, un changement neurologique étroitement corrélé à la sévérité de la démence. Jusque-là les études génétiques n’avaient pas identifié de gènes (ou de variantes) impliqués dans les synapses et la neuroplasticité. Jusque-là aussi, les recherches étaient des études d’association pangénomique (GWAS) qui vont scanner les génomes de nombreux participants à la recherche de variantes génétiques communes qui surviennent plus fréquemment chez les personnes atteintes d'une maladie donnée, telle que la MA. Cependant, les variantes génétiques découvertes comme associées à la MA via ce type d'études ne représentent que moins de la moitié de l'héritabilité de la MA.

Zoom sur les variantes génomiques rares : « ce n’était pas possible auparavant », cependant, identifier ces variantes rares qui augmentent le risque de MA est important car elles apportent des informations critiques sur la biologie de la maladie :

« Ces variantes génétiques rares sont la boîte noire du génome humain,

elles sont très nombreuses et représentent 77% des 50 à 60 millions de variantes génétiques portées par chaque individu ».

Cette nouvelle analyse des génomes de 2.247 participants de 605 familles comprenant plusieurs membres ayant reçu un diagnostic de MA et des données génétiques de 1.669 témoins, permet d’identifier ces 13 variantes rares associées à la MA. Or, ces variantes génétiques s’avèrent associées au fonctionnement des synapses, au développement des neurones et à la neuroplasticité.

Prochaine étape : les scientifiques de Boston vont analyser « Alzheimer's in a dish » soit tenter d’insérer ces variantes dans des modèles de culture cellulaire en 3D et des organoïdes cérébraux.