CANCER du SEIN : Découverte d’une co-vulnérabilité dans les cellules cancéreuses

Un récepteur néfaste, FGFR4 : la croissance incontrôlée du cancer résulte de la régulation déséquilibrée de la division cellulaire et de la mort cellulaire programmée. Pour stimuler leur croissance, les cellules cancéreuses peuvent utiliser de multiples récepteurs de signalisation dont une protéine, « la tyrosine kinase du récepteur FGFR4 ». Cependant les voies de signalisation de cette protéine favorisant le cancer restent mal comprises. Dans le cancer du sein, FGFR4 est particulièrement surexprimé en même temps qu’un autre récepteur de signalisation apparenté bien connu, HER2. Les thérapies ciblées contre HER2 sont utilisées pour traiter efficacement les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif. Parce que dans ces tumeurs, une expression excessive de FGFR4 est associée à une survie médiocre du patient, le ciblage combiné de FGFR4 pourrait freiner la propagation de la tumeur et améliorer l'efficacité du traitement, en particulier chez les patientes dont les tumeurs se sont propagées de manière agressive en dépit du ciblage de HER2.

Une voie de signalisation protectrice, « Hippo » : Sur la base de cette hypothèse, le Pr Kaisa Lehti a d'abord étudié les fonctions de FGFR4 en examinant des milliers de protéines candidates pouvant être modifiées par la phosphorylation induite par le FGFR4. L’analyse montre que FGFR4 entraine la phosphorylation de plusieurs protéines essentielles à la voie de suppression de la tumeur, nommée « Hippo ». Comme son nom l'évoque, la voie Hippo supprime la croissance incontrôlée de la tumeur ; en revanche les perturbations de cette voie de signalisation contribuent à une croissance excessive et incontrôlée des tumeurs. Ainsi, des études in vitro, sur des cellules cancéreuses du sein, ont révélé que le FGFR4, en phosphorylant les hippokinases MST1 / 2, favorise non seulement leur croissance, mais empêche également l'induction de leur mort cellulaire programmée. Dans ces cancers entraînés à la fois par les signaux HER2 et FGFR4, les cellules sont ainsi contraintes de supprimer activement les voies de mort cellulaire programmées pour survivre et se développer.

Des mécanisme complexes mais qui présentent des failles : bien que de tels mécanismes de signalisation des cellules cancéreuses soient complexes et semblent à première vue invincibles, ils offrent également de larges failles pour le ciblage des médicaments. Le récepteur FGFR4 présente des caractéristiques structurelles distinctes permettant un ciblage spécifique avec des médicaments, et plusieurs composés de ce type sont déjà testés en recherche fondamentale et par des essais cliniques.

Une combinaison prometteuse à double cible, FGFR4 et HER2 : dans cette étude, les chercheurs montrent qu'un traitement combinant un médicament ciblant FGFR4 et un médicament ciblant HER2 réduit efficacement la viabilité des cellules cancéreuses du sein. C’est donc une vulnérabilité au co-ciblable de ces deux récepteurs qui vient d’être identifiée.

Des résultats prometteurs qui justifient maintenant d’autres recherches sur le potentiel de la combinaison pour lutter contre les cancers où FGFR4 est surexprimé.