CARDIOMYOPATHIE DILATÉE : L’efficacité d’un médicament contre l'acné
La cardiomyopathie dilatée (DCM : Dilated cardiomyopathy) est l'une des principales causes d'insuffisance cardiaque, touchant 1 personne sur 250. Cette étude menée auprès d’une seule famille atteinte de DCM héréditaire, qui identifie une mutation (P633L) dans un gène codant pour une protéine appelée RBM20, documentée comme à l'origine de la maladie, ouvre une nouvelle piste thérapeutique avec l’acide tout-trans rétinoïque (ATTR). Des données présentées dans les Cell Reports qui pourraient changer la donne dans le traitement de la DCM.
La cardiomyopathie dilatée est caractérisée par une augmentation de la taille du ventricule gauche du cœur. Le muscle cardiaque étiré est alors incapable de pomper le sang aussi efficacement, ce qui peut entraîner un rythme cardiaque irrégulier, des problèmes de valvules cardiaques et, finalement, une insuffisance cardiaque. En tant que principale cause d'insuffisance cardiaque, la DCM est aussi une cause de transplantation cardiaque- une option proposée qu'en cas d'insuffisance cardiaque terminale lorsque toutes les autres options de traitement et les changements de mode de vie ont échoué. Or le taux de survie à 10 ans après transplantation cardiaque reste de 50%.
Une mutation jusque-là inconnue, provoque une forme sévère de DCM héréditaire
« Le plus souvent, la DCM est traitée avec des médicaments utilisés pour l'insuffisance cardiaque qui vont réduire la pression exercée sur le cœur », rappelle l’auteur principal, le Dr Lars Steinmetz, chercheur au European Molecular Biology Laboratory (EMBL) et à l'Université de Stanford : « Nous avons besoin de stratégies thérapeutiques qui ciblent la cause de la maladie dans une approche de médecine personnalisée », ajoute le chercheur. Son étude laisse justement espérer de nouvelles possibilités de traitement.
Les chercheurs ont eu l'occasion unique de travailler avec une famille atteinte de DCM héréditaire pour comprendre la cause de leur maladie. L’étude du génome des différents membres de la famille a permis d’identifier les différences dans les régions du génome qui portent des instructions pour fabriquer des protéines et notamment une mutation (P633L) dans un gène codant pour la protéine RBM20, qui était à l'origine de la maladie. Cette mutation auparavant inconnue, provoque une forme sévère de DCM héréditaire souvent associée à l'apparition précoce d'une insuffisance cardiaque en phase terminale.
Une mutation à l'origine de la maladie ? «Lorsque nous avons identifié cette mutation, nous avons dû démontrer qu'il s'agissait bien de la mutation pathogène : il y avait déjà plus de 30 gènes déjà documentés comme liés à la maladie. Nous montrons ici que la mutation provoque des défauts d'épissage et de contraction cellulaire en utilisant des modèles cellulaires in vitro ».
Une démo in vitro : les chercheurs utilisent pour leur démonstration une combinaison de cellules dérivées de patients et de cellules issues de l’édition du génome : un processus qui implique d'apporter des modifications spécifiques à l'ADN des cellules, notamment pour introduire la fameuse mutation RBM20 (P633L) dans des cellules dérivées de patients connues sous le nom de cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC-CM). Les chercheurs ont pu ainsi comprendre comment la mutation provoquait la DCM et envisager une option de traitement : en recherchant dans les bases de données ouvertes de l'EMBL, ils identifient un composé chimique appelé acide tout-trans rétinoïque (ATTR) comme traitement possible de la DCM.
Un espoir de traitement : l'acide rétinoïque -ou acide tout-trans rétinoïque- régule le RBM20 et peut partiellement corriger les défauts des cellules altérées. Ce composé est déjà utilisé pour le traitement de l'acné et de la leucémie aiguë promyélocytaire, une forme agressive de leucémie aiguë myéloïde. L’ATTR pourrait -en augmentant son expression-surmonter l'expression insuffisante de la protéine RBM20 observée chez les patients qui portent une copie mutée du gène.
Une option donc très prometteuse pour le traitement de la cardiomyopathie dilatée avec déficience en RBM20.
Source: Cell Reports 8 Sept, 2020 DOI : 10.1016/j.celrep.2020.10811 iPSC Modeling of RBM20-Deficient DCM Identifies Upregulation of RBM20 as a Therapeutic Strategy
Cette actualité a été publiée le 18/09/2020 par
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