CERVEAU : Ces gènes bien humains qui font sa taille, sa fonction ou sa dysfonction

Evolution, du gène au cerveau : les gènes sont apparus il y a entre 3 et 4 millions d'années, juste avant la période où les fossiles témignent de cette augmentation spectaculaire de la taille du cerveau chez nos ancêtres humains. Chez les humains modernes, les mêmes gènes semblent en effet impliqués dans des anomalies génétiques associées à des troubles neurologiques.

La famille Notch : l’étude caractérise ces gènes, leur rôle dans le développement neurologique, et éclaire leurs origines évolutives. Tous appartiennent à une ancienne famille de gènes connus sous le nom de gènes Notch, d'abord découverts chez les mouches des fruits et nommés pour un défaut génétique causant des ailes entaillées. Cette famille de gènes remonte à des centaines de millions d'années dans l'histoire de l'évolution et joue un rôle important dans le développement embryonnaire. Ici un nouveau membre de la famille, impliqué dans le développement cérébral, est identifié.

A l’origine de troubles neurologiques connus : localisés sur le chromosome 1 ces gènes conduisent à des troubles neurologiques connus collectivement sous le nom de syndrome de délétion / duplication, souvent associées en cas de délétions à une microcéphalie et à l'autisme et en cas de duplications à une macrocéphalie et à la schizophrénie.

De nouveaux gènes Notch spécifiques à l'Homme sont dérivés de NOTCH2, l'un des quatre gènes Notch mammifères précédemment connus, à travers un événement de duplication qui a inséré une copie supplémentaire partielle de NOTCH2 dans le génome. Cette duplication s'est produite chez une espèce de singe ancien connue comme un ancêtre des humains, des chimpanzés et des gorilles. La duplication partielle était un « pseudogène » non fonctionnel, dont on trouve encore des versions dans les génomes des chimpanzés et des gorilles. Dans la lignée humaine, cependant, ce pseudogène a été réactivé lorsque de l'ADN supplémentaire de NOTCH2 a été copié à sa place, créant un gène fonctionnel. Ce nouveau gène a ensuite été dupliqué plusieurs fois, ce qui a donné 4 gènes apparentés, appelés gènes NOTCH2NL, trouvés uniquement chez l'homme.

NOTCH2NL retarde la maturation neurale : l'un des 4 gènes, NOTCH2NL semble être un pseudogène non fonctionnel, mais les trois autres (NOTCH2NLA, NOTCH2NLB et NOTCH2NLC) sont des gènes actifs qui dirigent la production de versions tronquées de la protéine NOTCH2 originale. Or les protéines Notch sont impliquées dans la signalisation entre et à l'intérieur des cellules. Dans de nombreux cas, la voie de signalisation Notch régule la différenciation des cellules souches dans les organes en développement à travers le corps, en disant aux cellules souches quand devenir, par exemple, des cellules cardiaques matures ou encore des neurones. Notch2NL semble amplifier la signalisation de Notch, ce qui conduit à une prolifération accrue des cellules souches neurales et retarde la maturation neurale : les gènes NOTCH2NL sont particulièrement actifs dans le pool de cellules souches neurales supposées générer la plupart des neurones corticaux. En retardant leur maturation, ces gènes permettent à un plus grand nombre de ces cellules souches de s'accumuler dans le cerveau en développement, menant finalement à un plus grand nombre de neurones matures dans le néocortex (la couche externe du cerveau). Ce développement retardé des neurones corticaux entraîne une maturation retardée caractéristique du développement humain.

NOTCH2NL apparaît ainsi associé à des troubles du développement neural. Mais lorsque l’équipe utilise la technique d’édition du génome CRISPR / Cas9 pour supprimer les gènes NOTCH2NL des cellules souches embryonnaires humaines, les organoïdes corticaux cultivés à partir de ces cellules montrent un retour à une maturation neuronale normale...

Enfin, d'autres gènes impliqués dans le développement du cerveau humain semblent provenir d'un processus de duplication similaire à la création de NOTCH2NL. Un exemple notable est le gène SRGAP2C, qui est censé augmenter le nombre de connexions entre les neurones.

Les emplacements dans le génome où de telles duplications et réarrangements se produisent à plusieurs reprises, appelés « centres de duplication », représentent environ 5% du génome humain et semblent avoir joué un rôle important dans l'évolution humaine.