COVID-19 : 4 composés qui stoppent la réplication du virus
Ces chercheurs virologues de l’Université de Floride du Sud nous proposent un aperçu de leurs recherches sur des composés aujourd’hui documentés comme efficaces à stopper la réplication de SRAS-CoV-2. Cet état des lieux, proposé dans la revue Cell Research permet de réaliser tout le chemin parcouru, en quelques mois seulement, pour contrer le coronavirus responsable en ce début juillet de plus de 11 millions de cas confirmés.
Les chercheurs des universités de Floride du Sud (USF) et d’Arizona sont parvenus à identifier plusieurs composés existants qui bloquent la réplication du virus SARS-CoV-2 dans des lignées de cellules humaines cultivées en laboratoire. Ils décrivent ici 4 candidats antiviraux prometteurs identifiés et testés dans le cadre d’une étude préclinique. Ces inhibiteurs ont tous démontré de puissantes interactions chimiques et structurelles avec une protéine critique du coronavirus, Mpro, une enzyme clé de sa réplication : l’enzyme coupe les protéines que le virus produit quand il envahit une cellule humaine. Sans Mpro, le virus ne peut pas se répliquer et infecter de nouvelles cellules. Cette enzyme avait déjà été validée comme cible antivirale pour le SRAS et le MERS, 2 coronavirus proches du SARS-CoV-2 sur le plan génétique.
Le repositionnement reste la voie de recherche thérapeutique à privilégier
« Avec une maladie infectieuse émergente comme COVID-19, nous n'avons pas le temps de développer de nouveaux médicaments antiviraux à partir de zéro », explique l’auteur principal, le Dr Yu Chen, professeur agrégé de médecine moléculaire à l’USF : « Nous avons déjà de bons points de départ qui, avec les technologies actuelles et repositionnés, peuvent nous permettre d’avoir des médicaments encore meilleurs ». L’équipe utilise en effet des technologies avancées, comme la cristallographie aux rayons X (analyse moléculaire fondée sur la diffraction des rayons X) et l'amarrage moléculaire (modélisation de l'orientation préférée d'une molécule vers une seconde molécule), pour identifier des moyens permettant d'arrêter la réplication de SRAS-CoV-2. Après avoir criblé plus de 50 composés, l’équipe retient 4 médicaments candidats comme les plus puissants et les plus spécifiques pour lutter contre COVID-19 :
- Le bocéprévir, un médicament contre l'hépatite C cible la protéase Mpro. C’est le seul des 4 composés qui soit déjà approuvé par la FDA. Sa dose, son profil d'innocuité, sa formulation et sa pharmacocinétique sont déjà connus, ce qui pourrait permettre d’accélérer considérablement les étapes conduisant à la tenue d’essais cliniques ;
- GC-376, un antiviral vétérinaire expérimental cible également la protéase Mpro d’une souche mortelle de coronavirus chez les chats, qui provoque une péritonite infectieuse. Cet agent s’est révélé l'inhibiteur le plus puissant de l'enzyme Mpro dans les tests biochimiques cependant il devra encore être testé sur des modèles animaux de SARS-CoV-2 avant de pouvoir passer les essais cliniques. Les chercheurs sont ici parvenus à caractériser les interactions moléculaires entre le composé et l'enzyme virale à l'aide d'une modélisation informatique 3D.
- Les inhibiteurs de la calpaïne II et XII, déjà étudiés dans le traitement du cancer, des maladies neurodégénératives et d'autres conditions, ont également démontré une forte activité antivirale. Leur capacité à inhiber à la fois Mpro et une autre protéase (calpaïne / cathepsine) suggère que ces composés pourraient supprimer toute résistance du virus aux médicaments.
Ces 4 composés s’avèrent supérieurs aux autres inhibiteurs de Mpro
précédemment suggérés et étudiés dans le traitement du SRAS-CoV-2.
Enfin, « la visualisation en 3D des interactions entre les composés antiviraux et la protéine virale permet de mieux comprendre le fonctionnement du complexe Mpro et, à long terme, va aider à la conception de nouveaux médicaments COVID-19 », a déclaré le Dr Chen.
Source: Cell Research 15 June 2020 Boceprevir, GC-376, and calpain inhibitors II, XII inhibit SARS-CoV-2 viral replication by targeting the viral main protease
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Cette actualité a été publiée le 8/07/2020 par