COVID-19 : Bloquer le ciseau moléculaire du virus

Le coronavirus utilise un ciseau moléculaire -à l’instar de la technique d’édition du génome- pour désactiver les protéines immunitaires qui pourraient gêner son processus d’infection. Cette équipe de l'Université du Texas à San Antonio imagine ici, dans la revue Science Advances de bloquer ce mécanisme viral pour arrêter le processus d'infection.

Ces scientifiques américains avec des collègues polonais documentent ainsi une toute nouvelle stratégie contre COVID-19 qui consiste donc à bloquer le ciseau moléculaire que le virus utilise pour se propager et désactiver les protéines humaines essentielles à la réponse immunitaire.

(Visuel Shaun K. Olsen, PhD, laboratory at The University of Texas Health Science Center at San Antonio (Joe R. and Teresa Lozano Long School of Medicine))

Une enzyme virale clé pour la réplication appelée SARS-CoV-2-PLpro

SARS-CoV-2-PLpro favorise l'infection en stimulant la libération de protéines essentielles à la réplication du virus et en inhibant également les cytokines et chimiokines qui signalent au système immunitaire de répondre à l'infection, explique l'auteur principal Shaun K. Olsen, professeur agrégé de biochimie et de biologie structurale à l'UT San Antonio.

Le double effet de SARS-CoV-2-PLpro : précisément, SARS-CoV-2-PLpro coupe les protéines humaines ubiquitine et ISG15, dont la fonction est de maintenir l'intégrité des autres protéines : l'enzyme agit comme un ciseau moléculaire en clivant l'ubiquitine et l'ISG15 des autres protéines, ce qui inverse leurs effets habituels. L’équipe est parvenue à déchiffrer ce mécanisme en reconstituant, par cristallographie aux rayons X, les structures tridimensionnelles du SRAS-CoV-2-PLpro et de deux molécules inhibitrices, appelées VIR250 et VIR251. Puis les chercheurs ont développé des inhibiteurs, efficaces à bloquer l'activité du SRAS-CoV-2-PLpro sans « toucher » aux autres enzymes similaires dans les cellules humaines.

Un inhibiteur spécifique de cette seule enzyme virale : l’inhibiteur qui constitue une toute nouvelle voie thérapeutique possible est ainsi hyper-spécifique à la cible SRAS-CoV-2-PLpro et n’interéagit pas de manière croisée avec des enzymes humaines ayant une fonction similaire. Un déterminant clé de sa valeur thérapeutique, souligne l'équipe américaine qui a également comparé le SRAS-CoV-2-PLpro à des enzymes similaires chez les coronavirus des dernières décennies, le SRAS-CoV-1 et le MERS : l’étude montre ainsi que SARS-CoV-2-PLpro traite l'ubiquitine et ISG15 de manière très différente de son homologue SARS-1.

Une explication au mode infectieux bien particulier du SARS-CoV-2 ? Cette action bien spécifique de SARS-CoV-2-PLpro pourrait en effet contribuer à expliquer le mode d’infection bien particulier du nouveau coronavirus, concluent les scientifiques.