COVID, PNEUMONIE : Les promesses d’un médicament de la mucoviscidose

Maintenir la fonction de barrière des vaisseaux sanguins dans les poumons

L’équipe berlinoise décrypte ici les mécanismes moléculaires qui déclenchent cette accumulation de liquide dans les poumons. La pneumonie est la cause la plus fréquente d'accumulation de liquide dans les poumons. Cette condition, l'œdème pulmonaire, en entraînant le remplissage de certaines parties des alvéoles pulmonaires avec du liquide au lieu d'air, fait que les poumons ne peuvent plus remplir leur fonction d'échange de gaz. Les patients ont alors de grandes difficultés à respirer et leur corps ne reçoit plus suffisamment d'oxygène. Le diagnostic est un syndrome de détresse respiratoire aiguë ou SDRA.

Environ 40 % des patients atteints de SDRA meurent en soins intensifs.

Un besoin de nouveaux traitements : les chercheurs soulignent que dans ces situations cliniques, les antibiotiques, les antiviraux et les immunomodulateurs ne fonctionne que rarement bien. L’auteur principal, le Pr Wolfgang Kuebler, directeur de l'Institut de physiologie explique : « C'est pourquoi au lieu de nous concentrer sur l'agent pathogène, nous nous sommes concentrés sur le renforcement de la fonction de barrière des vaisseaux sanguins dans les poumons. Car ce dysfonctionnement est bien la source du liquide dans l'œdème pulmonaire. Les vaisseaux pulmonaires deviennent perméables, permettant au fluide du sang de s'écouler dans les tissus environnants d'inonder les espaces aériens pulmonaires".

Quels mécanismes moléculaires sous-jacents ? L’équipe réalise une série d’expériences in vitro, sur des cellules, des biopsies de tissu pulmonaire et des poumons isolés. Les chercheurs se concentrent sur le canal chlorure CFTR, présent dans les cellules des muqueuses des voies respiratoires. Ils montrent que ce canal chlorure joue un rôle majeur en gardant notre mucus suffisamment mince afin de pouvoir s'écouler facilement.

• Cependant, en cas de pneumonie, CFTR apparaît considérablement réduit.
• Lorsque le canal est bloqué avec un inhibiteur, cette inhibition déclenche une cascade moléculaire qui finit par provoquer une fuite des vaisseaux sanguins du poumon ;
• le CFTR joue donc un rôle clé dans le développement de l'œdème pulmonaire ;
• la perte de CFTR provoque l'accumulation de chlorure dans les cellules, l'excès de chlorure déclenche une signalisation qui aboutit à un flux incontrôlé de calcium dans les cellules via un canal calcique ;
• la concentration de calcium provoque alors la contraction des cellules vasculaires, un peu comme l'effet du calcium sur les cellules musculaires, crée des espaces entre les cellules, ce qui permet au liquide de s'écouler des vaisseaux sanguins.

Quel traitement préventif ? Alors que les canaux chlorure jouent un rôle clé dans le maintien de la fonction barrière des vaisseaux pulmonaires, un agent thérapeutique, un modulateur de CFTR actuellement indiqué dans le traitement de la mucoviscidose, apparaît prometteur : chez les patients atteints de mucoviscidose, une mutation génétique empêche le canal chlorure CFTR de fonctionner correctement dans les cellules muqueuses des voies respiratoires, ce qui entraîne un mucus très visqueux. Ce médicament, l'ivacaftor pourrait donc aider le mucus à circuler dans les voies respiratoires. Les chercheurs montrent en effet que l'ivacaftor permet de stabiliser les canaux chlorure et pourrait donc accroître les chances de survie en cas de pneumonie et de SDRA.

Ces premières données appellent au lancement d’essais cliniques visant à tester l'efficacité des modulateurs CFTR chez les patients atteints de pneumonie, ou, plus largement à risque élevé de développer un SDRA.