DMLA : L’espoir d’une nouvelle thérapie génique
Les maladies oculaires constituent un domaine dans lequel les thérapies géniques apportent un immense espoir thérapeutique. Cette équipe de l’Université de l’Utah propose d’augmenter les niveaux d’une protéine spécifique HtrA1 pour stopper la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Une alternative au traitement anti-VEGF contre lequel près d’un tiers des patients qui répondent, développent à terme une résistance.
La DMLA est la principale cause de cécité irréversible chez les personnes âgées. L’injection intravitréenne d'agents anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (anti-VEGF) qui bloque l’angiogenèse anormale dans l'œil et contribue ainsi à prévenir la perte de vision associée à la maladie. Cette thérapie a révolutionné le traitement de cette forme agressive de DMLA. Cependant, jusqu'à un quart des patients traités par anti-VEGF ne répondent pas au traitement et, une bonne partie des patients qui répondent deviennent résistants.
Une thérapie génique qui maintient l'intégrité de l'oeil pendant le vieillissement
Ces chercheurs du Sharon Eccles Steele Center for Translational Medicine (SCTM) viennent de découvrir que la protéine HTRA1 augmente normalement dans l'œil, avec l’âge et que cette augmentation contribue à maintenir la fonction normale de l’interface entre l'épithélium pigmenté rétinien (EPR) et la membrane de Bruch ; l’EPR est une couche cellulaire qui fournit des nutriments et élimine les déchets des cellules photoréceptrices photosensibles de la rétine et la membrane de Bruch est une couche tissulaire impliquée dans les échanges métaboliques entre la rétine et l'épithélium pigmentaire.
Des variantes de risque sur le chromosome 10 : certaines personnes, porteuses d'un ensemble de variantes génétiques, ne bénéficient pas de cette augmentation de HTRA1 et sont donc plus à risque de développer la maladie. C’est notamment le cas des personnes présentant des variantes de risque associées à la DMLA situées sur le chromosome 10.
L'accès à un référentiel unique de plus de 8.000 paires d'yeux humains donnés a permis à l'équipe de comparer l'expression de HTRA1 dans les yeux avec et sans génotypes à risque associés au chromosome 10.
Ces variantes altèrent l'expression du gène HTRA1 par l'EPR, entraînant une réduction d'environ 50% des niveaux de protéine HTRA1 au niveau de l’interface EPR-Bruch au cours du vieillissement. L'incapacité à produire des niveaux adéquats de protéine HTRA1 perturbe cette région clé de l'œil et favorise le développement de la DMLA, de dépôts anormaux et d’une angiogenèse excessive.
« Nos résultats suggèrent que HTRA1 maintient normalement l'intégrité de l'interface membranaire EPR-Bruch pendant le processus de vieillissement, essentiellement en éliminant les déchets extracellulaires et en empêchant les dépôts anormaux de s'accumuler entre l'EPR et la membrane de Bruch », expliquent les chercheurs.
La démonstration avec cette analyse génétique du rôle essentiel de HTRA1 dans le maintien de la santé oculaire inspire ainsi le développement de nouvelles thérapies pour la DMLA ciblées sur le chromosome 10. HTRA1 apparaît jouer ici un rôle de protection,
« un résultat qui surprend car des niveaux élevés de la protéine ont également été démontrés comme étant un facteur contributif de certaines maladies dont l'arthrose ».
Source: PNAS 19 July, 2021 DOI: 10.1073/pnas.2103617118 Chromosome 10q26-Driven Age-related Macular Degeneration is Associated with Reduced Levels of HTRA1 in Epithélium pigmentaire rétinien humain
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Cette actualité a été publiée le 27/08/2021 par
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