Maladie d'ALZHEIMER : Déclenchée par des facteurs épigénétiques ?
C’est la première fois que sont documentés des facteurs épigénétiques de la maladie d'Alzheimer. Cette équipe de l'Université de Pennsylvanie suggère ainsi, dans la revue Nature Genetics, que la maladie d'Alzheimer tardive peut-être déclenchée par des changements épigénétiques soit des changements dans l’expression des gènes sans modification de la séquence ADN. L'identification de ce processus épigénétique met en évidence de nouvelles stratégies de traitement possibles pour le traitement de la maladie à stade précoce.
Alors que depuis des décennies de très nombreuses équipes travaillent à la recherche et au développement de traitements contre la maladie d’Alzheimer, sans succès, c’est une approche complètement différente qui est adoptée par l’équipe de la Penn : cette approche aboutit à l’identification de modifications épigénétiques à l'origine de certaines formes de la maladie.
Des modifications épigénétiques renforcent la toxicité des protéines caractéristiques de la maladie
L’équipe de la Perelman School of Medicine de la « Penn » a travaillé sur des tissus cérébraux post-mortem pour comparer des cellules cérébrales saines, jeunes et âgées, à des cellules atteintes de la maladie d'Alzheimer. Cette analyse apporte les preuves que les régulateurs épigénétiques désactivent certaines voies de protection cellulaire et activent en revanche des voies « pro-Alzheimer » chez les personnes atteintes de la maladie. Or, l'activité des régulateurs épigénétiques peut être inhibée par des médicaments, ce qui ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques.
C’est la combinaison de plusieurs approches d'analyses ARN, protéiques et épigénomiques de cerveaux humains post-mortem qui a permis d’identifier ces nouvelles voies moléculaires impliquées dans la maladie d'Alzheimer. L’équipe identifie ainsi une régulation à la hausse des gènes liés à la transcription et à la chromatine. Ces résultats testés chez la mouche drosophile confirme en effet que l'augmentation de l’expression de ces gènes exacerbe les effets associés à la maladie d'Alzheimer.
« Ce qui est remarquable, c'est que chez la simple mouche drosophile, lorsque nous renforçons l’expression les protéines identifiées comme associées à la maladie d'Alzheimer, nous observons une exacerbation de la toxicité des protéines associées à la maladie ».
La maladie d'Alzheimer implique une reconfiguration du paysage épigénomique,
certaines protéines liées à la surexpression des gènes, H3K27ac et H3K9ac, perturbant les boucles de rétroaction des gènes de transcription et de la chromatine.
Des marques d'acétylation sont à l'origine de la maladie : ces résultats confirment de précédentes conclusions de la même équipe, à savoir que certaines marques d'acétylation protègent le cerveau pendant le vieillissement normal et d'autres marques d'acétylation sont à l'origine de la maladie. L'identification de ce processus met en évidence de toutes nouvelles stratégies possibles pour inhiber ces nouvelles voies moléculaires et traiter la maladie à un stade précoce.
L'étape suivante consistant à identifier les mécanismes sous-jacents à ces voies de protection et de dégradation du cerveau.
Source: Nature Genetics 28 September 2020 DOI : 10.1038/s41588-020-0696-0 An integrated multi-omics approach identifies epigenetic alterations associated with Alzheimer’s disease
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Cette actualité a été publiée le 8/10/2020 par
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