MALADIE d’ALZHEIMER : Une expression génétique perturbée dans le cerveau ?

L’étude vise donc à préciser les mécanismes qui régulent l’expression génétique dans la maladie d’Alzheimer. Or il existe plusieurs processus de régulation de l’expression des gènes :

• le mécanisme le plus reconnu et le plus simple consiste à modifier l’abondance de l’ARNm, ce qui modifie la quantité de protéines produites ;
• la polyadénylation alternative qui détermine un réglage précis de la production de protéines.

La recherche se concentre plus particulièrement sur ce mécanisme moléculaire, la polyadénylation alternative, qui régule davantage l’expression des protéines dans le cerveau pendant le développement de la maladie d’Alzheimer :

• ce mécanisme influe en effet sur la maturation des ARN messagers (ARNm) qui sont essentiels à la production de protéines importantes à partir des gènes du cerveau ;

c’est précisément un mécanisme de traitement de l’ARN qui détermine comment une séquence d’acides aminés d’ARNm se termine en sélectionnant des sites spécifiques appelés sites de polyadénylation. La sélection préférentielle d’un ou plusieurs sites de polyadénylation dans l’ARNm conduit à une polyadénylation alternative. Lorsque la sélection du site se produit dans le dernier exon d’un gène (une séquence d’ADN située à l’extrémité d’un gène), la polyadénylation alternative produit des ARNm qui codent la même protéine.

ARNm et neurones : les neurones sont des cellules de tailles diverses, très complexes. Chez certains animaux, comme les girafes et les éléphants, les neurones peuvent s’étendre sur plusieurs mètres, de la tête à la queue. Cette longueur immense rend difficile pour un seul neurone de produire des protéines à des endroits précis, comme dans les synapses où elles sont les plus nécessaires aux fonctions cérébrales comme l’apprentissage et la mémoire, des fonctions exécutives qui sont gravement altérées dans la maladie d’Alzheimer.

Pour surmonter ces obstacles physiques, les neurones déplacent les ARNm, essentiels à la production de protéines, vers ces sites spécifiques. La polyadénylation alternative permet de diriger ces ARNm vers les bons sites dans les neurones.

Jusque-là les changements de polyadénylation alternative chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer n’avaient jamais été étudiés.

Dans la maladie d’Alzheimer, la polyadénylation alternative est perturbée, l’équilibre de production des protéines aussi, ce qui peut également conduire à une interférence de la production de protéines à des emplacements neuronaux spécifiques.

La recherche, toujours en cours, va donc caractériser les changements dans la polyadénylation alternative des ARNm, ou en d’autres termes, les transcrits produits, qui semblent être différents chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Les molécules à l’origine de ces changements pourraient constituer de précieuses cibles pour de nouveaux traitements.

On l’aura compris, il y a sans doute bien plus de 2 protéines majeures, impliquées dans les maladies neurodégénératives.