MALADIES du « NON-SENS » : Des médicaments pour restaurer la NMD

Restaurer la NMD, un système clé du contrôle qualité

Les cellules comprennent des mécanismes de surveillance qui ciblent les ARNm défectueux. Sans ces mécanismes, qui opèrent dans le noyau cellulaire et le cytoplasme, des erreurs dans la synthèse des protéines surviennent. La NMD est l'un de ces systèmes de surveillance de l'ARN et parmi ceux aujourd’hui les plus étudiés. Le terme « non-sens » dans « NMD » fait référence à un type de mutation. La NMD joue donc un rôle clé dans la régulation du cycle cellulaire, la viabilité cellulaire et la réponse aux dommages à l'ADN. La NMD sert également de barrière à l'infection virale.

« La NMD dégrade les ARNm aberrants et empêche leur expression »

Plus de 20 % des maladies monogéniques soit des centaines de maladies rares, dont la drépanocytose sont aujourd’hui attribuées à des mutations génétiques directement ciblées par la NMD. Les ARNm aberrants excessifs jouent également un rôle dans la maladie de Lou Gehrig et les syndromes myélodysplasiques. Par conséquent, la modulation de la NMD pourrait contribuer à réduire le développement de ces maladies et des symptômes associés.

Plusieurs modulateurs NMD identifiés : l’équipe a d'abord développé une plateforme ou test AS-NMD, qui mesure quantitativement l'activité de la NMD cellulaire. Ils ont ensuite criblé une bibliothèque de 704 médicaments approuvés par la FDA en traitant des cellules in vitro avec chacun de ces médicaments et en mesurant les réponses cellulaires à l'aide du test AS-NMD. Ces premières molécules identifiées devront encore être testées sur des modèles animaux de ces maladies rares, mais l’avantage de ces médicaments est d’être déjà approuvés par l’Agence sanitaire américaine FDA. Ces médicaments pourraient ainsi être « repositionnés » plus rapidement. Ce criblage désigne ainsi :

• 1 médicament induisant un effet important sur la NMD ;
• 4 médicaments ayant des effets plus modérés.

Des médicaments modulateurs de la NMD qui vont donc être étudiés plus avant pour leurs cibles moléculaires et être optimisés le cas échéant pour le traitement des maladies associées à la NMD.

« Les troubles associés aux mutations non-sens sont des maladies orphelines avec un large éventail de symptômes. Nous devrions penser à cibler leur point commun : la voie NMD associée ».