NAXOLONE : Une molécule qui multiplie par 10 son efficacité

L’approche qui booste l’efficacité salvatrice de la naloxone

Le nouveau composé expérimental pourrait booster la capacité de la naxolone à inverser l’overdose, même face à des opioïdes de plus en plus puissants et dangereux.

L'étude : l’équipe de Washington à St. Louis avec des collègues de l'Université Stanford et de l'Université de Floride rappelle que opioïdes tels que l’oxycodone et le fentanyl agissent en se glissant dans une poche du récepteur opioïde, qui se trouve principalement sur les neurones du cerveau. La présence d'opioïdes active le récepteur, déclenchant une cascade d'événements moléculaires qui altèrent temporairement le fonctionnement du cerveau : réduisant la perception de la douleur, induisant un sentiment d'euphorie et ralentissant la respiration.

C’est cette suppression de la respiration qui rend les opioïdes si mortels.

Le composé moléculaire en question est un modulateur allostérique négatif du récepteur opioïde. Les modulateurs allostériques constituent

un domaine de recherche brûlant en pharmacologie,

car ils offrent le moyen d'influencer la façon dont le corps réagit aux médicaments en ajustant l'activité des récepteurs des médicaments plutôt que les médicaments eux-mêmes.

La naloxone est un antagoniste des opioïdes et, contrairement aux autres opioïdes, sa présence dans la poche de liaison n’active pas le récepteur. Cette caractéristique unique donne à la naloxone le pouvoir d’inverser les surdoses en déplaçant les opioïdes problématiques de la poche, désactivant ainsi le récepteur opioïde.

Le problème est que la naloxone disparaît avant les autres opioïdes.

Elle agit pendant environ 2 heures, tandis que le fentanyl peut rester dans le sang pendant 8 heures. Une fois que la naloxone tombe de la poche de liaison, toutes les molécules de fentanyl qui circulent encore peuvent se rattacher et réactiver le récepteur, provoquant le retour des symptômes de surdose.

Prolonger l’action de la naxolone permet de supprimer plus efficacement l'activation du récepteur opioïde. Le criblage d’une bibliothèque de 4,5 milliards de molécules, à la recherche de molécules qui se lient au récepteur opioïde avec de la naloxone déjà présente dans la poche du récepteur révèle 1 composé, nommé pour le moment « composé 368 » rendant la naxolone 7,6 fois plus efficace à inhiber l'activation du récepteur opioïde : grâce à ce composé, la naloxone reste active 10 fois plus longtemps.

La preuve de concept est obtenue chez la souris modèle d’overdose et combiné à la naloxone, il a permis d’inverser les effets du fentanyl et de la morphine à 1/10ème des doses habituelles.

« Il reste un long chemin à parcourir », concluent les chercheurs, « mais ces résultats sont vraiment excitants :

l’idée selon laquelle nous pourrions inverser surdose avec un « sevrage » réduit pourrait aider de très nombreux patients ».

Il n’en reste pas moins que le développement d'un nouveau médicament est un processus très long, et qu’entre-temps, de nouveaux opioïdes synthétiques vont apparaître, de plus en plus puissants, ce qui signifie de plus en plus mortels…