POLYKYSTOSE RÉNALE : L’espoir d’une thérapie génique et d’un médicament
Ces scientifiques du National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS/NIH) proposent, dans la revue Cell Stem Cell, 2 nouvelles approches thérapeutiques pour la maladie polykystique des reins (PKD : polycystic kidney disease), un trouble héréditaire aujourd’hui sans traitement et qui touche des millions de personnes dans le monde.
La PKD est une maladie rénale héréditaire qui peut être mortelle, caractérisée par un défaut génétique qui provoque l'expansion des tubules microscopiques présents dans les reins, jusqu’à leur donner une forme de ballons gonflés d'eau, ce qui finit avec le temps par former des kystes. Ces kystes peuvent repousser les tissus sains, entraîner une dysfonction puis une insuffisance rénale. La plupart des personnes atteintes de PKD naissent avec une copie génétique saine et une copie génétique défectueuse. « L’étude de la PKD est complexe », note l’auteur principal, Benjamin Freedman, chercheur à l'Université de Washington (Seattle), « car les kystes mettent des décennies à se former ».
L’équipe montre que les kystes dangereux, qui se forment au fil du temps dans la PKD, peuvent être évités en supprimant une seule copie normale d'un gène défectueux. Cela signifie qu’une thérapie génique pourrait être efficace à traiter la maladie. De plus, la recherche révèle qu’un type de médicament, appelé glycoside, peut contourner les effets du gène défectueux dans la PKD. La recherche ouvre ainsi plusieurs nouvelles approches thérapeutiques.
L’étude utilise l'édition du génome ainsi que ces modèles de cellules humaines en 3D appelés organoïdes, reproduisant des « mini-reins humains » afin de décrypter la génétique de la PKD. Ces organoïdes ont été dotés d’une copie normale du gène et d’une copie défectueuse de manière à former kystes et à reproduire les caractéristiques de la structure et de la fonction rénale. Ils ont ensuite comparé les cellules présentant 2 copies du gène muté vs 1 seule copie afin de mieux comprendre comment cela affectait la formation de kystes. Ces expériences révèlent que :
- les organoïdes avec 2 copies de gène défectueuses produisent toujours des kystes ;
- les organoïdes porteurs d’1 copie « saine » du gène et d’une mauvaise copie ne forment pas de kystes ;
- ainsi, une copie saine du gène est suffisante pour empêcher le développement de kystes ;
- enfin, une classe de médicaments connus sous le nom de glycoside apparaît efficace contre le développement des kystes de la PKD ;
- ces médicaments peuvent restaurer la capacité des gènes à produire de la polycystine, ce qui empêche la formation de kystes ;
- même une fois les kystes formés, ces médicaments ralentissent leur croissance.
Enfin ces travaux, au-delà d’ouvrir plusieurs voies thérapeutiques, offrent aux équipes de recherche, une nouvelle plateforme et un modèle organoïde pour étudier la génétique de la maladie.
La toute prochaine étape étant de tester les médicaments glycosides existants chez les patients.
Source: Cell Stem Cell 4 April, 2024 DOI: 10.1016/j.stem.2024.03.005 Genetics of cystogenesis in base-edited human organoids reveal therapeutic strategies for polycystic kidney disease
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Cette actualité a été publiée le 7/05/2024 par