SYNDROME de BARTTER : Découverte d'un hot spot de mutations
L’auteur principal, le Dr Bodo Beck, généticien, a reçu en consultation, à l'hôpital universitaire de Cologne, les 3 enfants d'une famille qui présentaient des anomalies articulaires graves. Alors que la première analyse génétique a diagnostiqué le syndrome de Bartter de type 3, ces anomalies sévères ont incité à une analyse par séquençage du génome plus en profondeur et l’analyse a révélé des variantes génétiques affectant le gène CLCNKB -déjà impliqué dans la maladie- et le gène voisin CLCNKA. Ces travaux menés au Max Delbrück Center for Molecular Medicine et publiés dans la revue Nature Medicine, apportent une toute nouvelle compréhension de la maladie, révélant qu’elle ne résulte pas toujours des mêmes variantes mais plutôt d’événements indépendants et distincts, issus du même bagage génétique.
Le syndrome de Bartter de type 3 est une maladie rénale rare, caractérisée par une polyurie-polydipsie (augmentation du volume d’urine par jour avec sensation permanente de soif intense) de l'enfance jusqu'à l'âge adulte et par une déshydratation et un retard staturo-pondéral variable. Les personnes atteintes ne possèdent pas le gène CLCNKB, responsable d'un canal chlorure spécifique. L’équilibre électrolytique est perturbé car les reins ne peuvent pas réabsorber les nutriments et sels importants dans la circulation sanguine pendant la filtration et la production d’urine.
La maladie décodée pour la première fois
L’étude via l'analyse de parties du génome des patients qui ne pouvaient pas être résolues auparavant, révèle qu’en plus de l’absence du gène CLCNKB, différentes variantes génétiques affectent aussi un gène voisin, CLCNKA.
Les méthodes traditionnelles de séquençage à lecture courte consistent à diviser l’ADN en de nombreux petits fragments, qui doivent ensuite être réassemblés. Mais lorsqu’il s’agit de structures génomiques complexes, ces technologies cliniques courantes atteignent leurs limites. Cela explique pourquoi la maladie n’avait jamais jusque-là été décryptée, à échelle fine des gènes affectés. La nouvelle recherche utilise le séquençage à lecture longue, qui permet de lire avec précision des séquences d’ADN beaucoup plus longues en une fois. Cette avancée a permis d’identifier de nouvelles variantes génétiques jusqu'alors inconnues qui affectent CLCNKB et CLCNKA.
L’étude, multisites, menée finalement auprès de 32 patients révèle notamment que dans l'une des variantes découvertes, une petite section d'un gène se trouve dans une position similaire dans le gène voisin.
- Si cette particularité génétique n’a aucun effet immédiat sur les reins et est présente chez près de la moitié des individus témoins en bonne santé, elle est toujours présente chez les patients atteints du syndrome de Bartter.
- Cette configuration caractéristique du génome toujours présente, semble favoriser l’émergence de variantes génétiques pathogènes. Les chercheurs la définissent comme :
« un hot spot de mutations ».
En d’autres termes, ce modèle augmente la probabilité que d'autres variantes puissent apparaître au cours de l'évolution humaine.
- D’ailleurs, l’équipe identifie 8 délétions différentes dans le gène CLCNKB dans la cohorte de patients. Ainsi, la maladie rénale rare ne résulte pas toujours des mêmes variantes mais plutôt d’événements divers mais issus de la même base génétique.
Ces nouvelles données vont aider les scientifiques à mieux comprendre les causes, à améliorer le diagnostic et de traitement de la maladie.
Une étude pilote est déjà programmée auprès d’une cohorte plus large de patients.
Source: Genome Medicine 23 Aug, 2023 DOI:10.1186/s13073-023-01215-1 Long-read sequencing identifies a common transposition haplotype predisposing for CLCNKB deletions (In Press) via AAAS 23 Aug, 2023 Rare kidney disease is genetically decoded
Cette actualité a été publiée le 25/09/2023 par