TAUOPATHIE : La thérapie qui piste tau toxique jusqu’au fond des cellules

2 protéines majeures sont en cause dans ces maladies neurodégénératives : ces protéines, tau et amyloïde se replient mal et s’accumulent en agrégats dans le cerveau des personnes atteintes.

• En ce qui concerne l’amyloïde, ses agrégats qui se forment dans les espaces entre les cellules cérébrales, peuvent être aujourd’hui ciblés par de nouvelles thérapies par anticorps, comme le lécanemab ;
• en revanche, les « enchevêtrements » de tau se forment principalement à l’intérieur des cellules nerveuses, bien que les agrégats puissent se propager d’une cellule à l’autre. Ces agrégats sont donc plus difficiles à cibler : les thérapies par anticorps ont du mal à accéder à la protéine tau à l’intérieur des cellules, au mieux, elles empêchent les agrégats de se propager.
• D’autres techniques de ciblage de la protéine tau à l’intérieur des cellules, comme les oligonucléotides antisens (ASO), ont montré qu’elles réduisaient la protéine tau dans des essais cliniques prometteurs à un stade précoce. Cependant, elles agissent sur toutes les protéines tau du cerveau et éliminent donc également la protéine tau « saine » – avec très probablement des effets secondaires à long terme-qui restent mal connus. D’autant que la protéine tau « saine » contribue normalement à fournir un soutien structurel à l’intérieur des cellules nerveuses du cerveau – agissant comme une sorte d’échafaudage.

La nouvelle technique de ciblage des enchevêtrements de protéines tau utilise une découverte de 2010 de certains scientifiques de la même équipe, sur le rôle d'une protéine unique appelée TRIM21, un agent clé de la réponse immunitaire aux virus. En dehors de la cellule, le corps produit des anticorps qui se lient aux virus envahissants. Lorsque le virus lié aux anticorps pénètre dans une cellule, TRIM21 le détecte et le qualifie de « déchet », le transmettant au protéasome, afin qu'il soit détruit.

L’idée étant que TRIM21 pourrait être utilisée pour détruire aussi les agrégats de tau associés à l'Alzheimer.

En remplaçant les anticorps qui se lient aux virus par des anticorps qui se lient à la protéine tau, TRIM21 a été redirigée pour envoyer les agrégats de protéines tau se faire détruire par le protéasome.

TRIM21 est particulièrement adaptée à cette tâche en raison d’une caractéristique particulière : une partie de la protéine appelée « RING » est activée uniquement lorsque 2 ou plusieurs protéines TRIM21 se regroupent. Cela signifie qu’elle ne s’active et ne marque sa cible de destruction que lorsque les protéines TRIM21 sont liées à des protéines tau agrégées adjacentes.

L’étude utilise donc à nouveau TRIM21 pour développer 2 nouvelles thérapies ciblant les agrégats de tau et confirme leur efficacité in vitro et chez la souris modèle de tauopathie :

1. la première thérapie, « RING-nanobody », combine un nanobody de liaison à la tau – une version miniature d’un anticorps – avec le TRIM21 RING ;
2. la deuxième thérapie, « RING-Bait », associe le TRIM21 RING à une copie de la protéine tau elle-même. La protéine tau liée à RING agit comme un appât – les agrégats l’incorporent et TRIM21 RING est également incorporé. Une fois que plusieurs RING sont ajoutés à l’agrégat, ils sont activés et provoquent la destruction de l’agrégat tout entier.

En d’autres termes, ces stratégies sont efficaces à éliminer les agrégats de tau cachés à l’intérieur des cellules cérébrales : ici, les souris traitées inversent leur neurodégénérescence et marchent mieux après la thérapie : en quelques semaines, une réduction significative de la quantité de tau agrégée dans les cellules cérébrales des animaux traités est observée.

« Nous avons trouvé le moyen de non seulement dégrader les agrégats de tau, mais tout en préservant la tau saine pour qu’elle puisse faire son travail. Une nouvelle stratégie qui va au-delà des thérapies ASO actuelles en cours d’essai, car elle pourrait éviter tout effet secondaire potentiel lié à l’élimination de la tau normale ».

D’autres maladies neurodégénératives sont causées par des agrégats formés par d’autres protéines, comme TDP43 dans la maladie des motoneurones et l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson.

« On espère que ces stratégies vont également permettre le développement de futures thérapies qui ciblent directement le processus d’agrégation dans ces maladies ».