THÉRAPIE GÉNIQUE : Une protéine humaine vecteur de médicaments moléculaires ?

Un mode d'administration intelligent pour un large éventail de médicaments moléculaires

Les applications rentreraient notamment dans le champ de l'édition du génome (et donc du remplacement de gènes). Les véhicules d'administration existants aujourd'hui pour ces thérapies risquant de s'intégrer de manière aléatoire dans le génome des cellules, et certains pouvant même stimuler des réactions immunitaires indésirables. SEND promet de surmonter ces défis, ouvrant ainsi de nouvelles opportunités en médecine moléculaire.

Une administration précise et efficace : c’est ainsi que décrit l’auteur principal, Feng Zhang, un pionnier de CRISPR, membre du Broad Institute et professeur de neurosciences au MIT.

SEND pour Selective Endogenic eNcapsidation for cellular Delivery, exploite des molécules fabriquées par les cellules humaines. Au centre de cette nouvelle technologie, une protéine,  PEG10, qui se lie normalement à son propre ARNm et forme une capsule protectrice sphérique autour d'elle. Dans ce nouveau contexte d’administration intelligente, PEG10 a été "sophistiquée" pour conditionner et délivrer sélectivement d'autres ARN que le sien.

PEG10 joue ainsi le rôle de vecteur d’ARN, dans le cadre de la technique d’édition de gènes CRISPR.

« Cependant, il existe probablement d'autres systèmes de transfert d'ARN dans le corps humain (ou d’autres protéines) qui peuvent également être exploités à des fins thérapeutiques.

Cela soulève également des questions vraiment fascinantes sur les rôles naturels de ces protéines. »

La protéine PEG10 existe naturellement chez l'Homme et est dérivée d’un élément génétique semblable à un virus qui s'est intégré dans le génome de nos ancêtres humains il y a des millions d'années. Au fil du temps, le PEG10 a été coopté par l'organisme pour faire partie du répertoire des protéines importantes pour la vie. Il y a quelques années, la même équipe avait déjà montré qu'une autre protéine, à l’évolution comparable, l'ARC, forme des structures ressemblant à des virus et est impliquée dans le transfert d'ARN entre les cellules. L’idée était née de concevoir de telles protéines comme plateforme de livraison mais il s’était avéré alors impossible d’exploiter ces protéines pour emballer et livrer des cargaisons d'ARN spécifiques dans des cellules de mammifères.

L’équipe a donc recherché quelles protéines du génome humain étaient capables de former des capsules protectrices et a identifié 48 gènes humains codant pour des protéines présentant cette capacité. Parmi ces protéines, 19 étaient présentes chez les souris et les humains et, finalement, parmi ces 19 protéines, PEG10 s'est imposée comme une navette efficace : les particules de PEG10 contenaient leur propre ARNm, ce qui suggérait aussi que PEG10 pourrait empaqueter des molécules d'ARN spécifiques.

Pour développer la technologie SEND, l'équipe a identifié les séquences moléculaires, ou « signaux », dans l'ARNm de PEG10 que PEG10 reconnaît et utilise pour emballer son ARNm. Les chercheurs ont ensuite utilisé ces signaux pour concevoir à la fois le PEG10 et d'autres cargaisons d'ARN afin que le PEG10 puisse emballer et véhiculer sélectivement ces ARNs. Ensuite, l'équipe a garni ces capsules de PEG10 avec des protéines supplémentaires, « fusogènes », qui se trouvent à la surface des cellules et les aident à fusionner. Ces fusogènes sur les capsules de PEG10 permettent de cibler la capsule sur un type particulier de cellule, de tissu ou d'organe.

SEND est composé de protéines produites naturellement dans le corps, ce qui signifie qu'il peut ne pas déclencher de réponse immunitaire. SEND complète les vecteurs de livraison virale et lipidiques. SEND ouvre enfin de nouveaux horizons aux thérapies géniques avec des effets secondaires minimes.

La technologie devra être testée et optimisée avec des études précliniques avant d’ouvrir une toute nouvelle voie d'administration de thérapies géniques dans le corps humain.