DÉCLIN COGNITIF : Réparer l’ADN de nos neurones pour redonner de la plasticité

Restaurer HDAC1 pour contrer le déclin cognitif lié à l’âge et à la démence

L’équipe explore, dans cette étude, ce qui se passe lorsque la réparation médiée par HDAC1 est bloquée. Pour ce faire, les chercheurs ont éliminé HDAC1 dans les neurones et les astrocytes chez des souris. Les chercheurs montrent chez ces souris privées de HDAC1, une accumulation plus rapide de dommages d’un certain type à l'ADN. Les souris perdent également une partie de leur capacité à moduler la plasticité synaptique ou la force des connexions entre les neurones. Les souris plus âgées dépourvues de HCAC1 font de mauvais scores aux tests de mémoire et de navigation spatiale. Mais les scientifiques montrent aussi

qu’il est possible d’inverser ces dommages avec un médicament qui réactive HDAC1 et de rétablir ainsi la fonction cognitive.

HDAC1, une molécule anti-âge :  L'étude suggère que la restauration de HDAC1 pourrait donc apporter de grands bénéfices cognitifs chez les personnes souffrant d'un déclin cognitif lié à l'âge, pathologique ou pas. HDAC1 semble vraiment jouer le rôle de molécule « anti-âge » explique l’auteur principal, le Dr Li-Huei Tsai, directeur du Picower Institute for Learning and Memory du MIT : « «Alors que la plupart des maladies neurodégénératives surviennent pendant le vieillissement, l'activation de HDAC1 pourrait être bénéfique dans de nombreuses conditions ».

Vieillissement de l'ADN et réparation, quel processus ? Il existe plusieurs membres de la famille des enzymes HDAC, et leur fonction principale est de modifier les histones ou protéines autour desquelles l'ADN est enroulé. Ces modifications -épigénétiques- contrôlent l'expression des gènes. Ici, les chercheurs constatent que la perte de HDAC1 entraîne un type spécifique de dommages oxydatifs à l’ADN. Or des dommages similaires à l'ADN des cellules du cerveau ont été observés chez des patients atteints d'Alzheimer. Enfin, on sait que la capacité du cerveau à éliminer ces lésions diminue avec l'âge.

Une enzyme appelée OGG1 est responsable de la réparation de ce type de dommages oxydatifs à l'ADN, or HDAC1 est nécessaire pour activer OGG1. Lorsque HDAC1 est manquant, OGG1 ne s’active pas et les dommages à l'ADN ne sont pas réparés. Bon nombre des gènes que les chercheurs ont identifié comme plus sensibles à ce type de dommages codent pour les canaux ioniques, qui sont essentiels pour la fonction des synapses.

Cibler et traiter la neurodégénérescence : c’est un nouvel espoir qui semble aujourd’hui atteignable. Des chercheurs de la même équipe ont déjà passé en revue des bibliothèques de petites molécules à la recherche de composés médicamenteux potentiels qui activent ou inhibent les enzymes de la famille HDAC. L’une de ces molécules, l’exifone parvient bien à réduire, toujours chez la souris, les niveaux de dommages oxydatifs à l'ADN des cellules cérébrales et permet d’améliorer les fonctions cognitives- dont la mémoire.

Il se trouve que le médicament Exifone avait été approuvé dans les années 80 en Europe pour traiter la démence mais avait retiré du marché en raison d’effets indésirables sur le foie. Il existe d'autres médicaments activant le HDAC1 et les recherches vont donc être poursuivies.

HDAC1 apparaît en effet comme une cible prometteuse pour inverser les phénotypes liés à l'âge et traiter les maladies neurodégénératives.