DÉPRESSION, ADDICTION : L’amarrage informatique identifie de nouvelles thérapeutiques
Le composé psychédélique ibogaïne, issu de la plante africaine, l’iboga, inspire ces nouveaux traitements de la dépendance aux substances et de la dépression, développés, par « amarrage informatique » par une équipe de Université de Californie - San Francisco (UCSF). Ces molécules ciblées se révèlent encore plus puissantes que le composé de départ et que les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), confirment ainsi ces chercheurs, dans la revue Cell.
2 nouveaux candidats médicaments sont à l’honneur avec ces travaux pour le traitement de la dépendance et de la dépression, tous deux basés sur une pharmacologie inspirée par la plante médicinale psychédélique africaine traditionnelle. À très faibles doses, ces nouveaux composés semblent atténuer les symptômes des 2 conditions…chez la souris. Comme l’ibogaïne, ils agissent sur le transporteur de la sérotonine (SERT), qui est également la cible des antidépresseurs ISRS comme la fluoxétine (Prozac).
2 candidats inspirés mais non issus de l’ibogaïne
L’équipe des universités UCSF, Yale et Duke examine ici in silico 200 millions de structures moléculaires pour identifier celles qui seront capables de bloquer le SERT de la même manière que l'ibogaïne.
« Certains experts ne jurent que par l'ibogaïne pour traiter la dépendance, mais ce n'est pas un très bon médicament. Il entraîne des effets secondaires sévères et son utilisation n'est d’ailleurs pas approuvée aux États-Unis », explique l’un des auteurs principaux, le Dr Brian Shoichet, professeur à la School of Pharmacy de l’UCSF : « Nos composés imitent un seul des nombreux effets pharmacologiques de l'ibogaïne et reproduisent ses bénéfices sur le comportement, du moins chez la souris ».
De nouvelles techniques d'amarrage informatique : de quoi s’agit-il ? L'amarrage consiste à tester systématiquement des structures chimiques virtuelles pour leur capacité à se lier à une protéine, ce qui permet d'identifier de nouvelles pistes thérapeutiques sans avoir à synthétiser préalablement les structures chimiques en laboratoire. Les scientifiques peuvent ainsi commencer par visualiser quels types de molécules se lieront à une protéine donnée, optimiser leur sélection puis démontrer que les molécules choisies fonctionnent.
Beaucoup de potentiel thérapeutique inexploité, ici dans le ciblage du SERT :
L'ibogaïne, une substance présente dans les racines de la plante iboga, originaire d'Afrique centrale, utilisée depuis des millénaires lors de rituels chamaniques interfère avec de nombreux aspects de la biologie humaine. L'ibogaïne se lie à la protéine hERG, ce qui peut provoquer des arythmies cardiaques et, plus largement se lie à de nombreuses cibles au-delà du SERT. Cependant, ce principe a fait naître l’idée de médicaments, autres que les ISRS capables de se lier au SERT. D’où le lancement de ces expériences d'amarrage. Ici, la technologie a testé 200 millions de molécules pour en sélectionner seulement 49 dont 36 pouvaient être synthétisées. 13 finalement inhibent le SERT. 2 inhibiteurs de SERT les plus puissants sont finalement sélectionnés pour être testés chez l’animal modèle de dépendance, de dépression et d'anxiété.
Ces premiers tests précliniques confirment la puissance des candidats. Par cryo-microscopie électronique (cryo-EM), l’équipe confirme ainsi que l'un des 2 candidats, se lie au SERT au niveau atomique d'une manière qui ressemblait étroitement aux prédictions informatiques. Il inhibe SERT de la même manière que l'ibogaïne, mais contrairement au composé psychédélique, son effet est plus sélectif, avec moins d’effets secondaires.
Des tests supplémentaires vont être menés, sur les 2 candidats. Mais alors que des millions de patients continuent de souffrir de dépression ou de dépendance, il existe un besoin énorme de
nouvelles thérapies « propres », développées « par la science, comme elle devrait être appliquée »,
concluent les chercheurs.
Source: Cell 2 May, 2023 DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.010 Structure-based discovery of conformationally selective inhibitors of the serotonin transporter
Cette actualité a été publiée le 22/05/2023 par
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