KINSSHIP ou DÉFICIENCE INTELLECTUELLE : L'excès d’une seule protéine suffit
Cette équipe de généticiens de l’Université de Lausanne révèle comment un excès ou la carence d'une seule protéine peut entraîner de très graves déficiences intellectuelles chez le bébé à naître. Cette découverte, documentée dans la revue Genome Medicine nous offre une illustration de l’importance du dosage de chaque protéine pour un bon développement embryonnaire et, dans ce cas précis de maladie, apporte des informations cruciales pour son diagnostic précoce.
L’équipe de scientifiques de l’UNIL permet en effet une avancée majeure dans la détection d’une maladie génétique rare en identifiant que l’accumulation et la carence d’une protéine spécifique, AFF3, peuvent nuire au développement. Cette recherche suit la découverte par la même équipe du même syndrome KINSSHIP, causé par des mutations du gène AFF3 et qui entraîne une déficience intellectuelle, un risque accru d’épilepsie, de malformations rénales et de déformation osseuse chez les enfants affectés. Le syndrome KINSSHIP touche environ 30 personnes dans le monde. Il existe donc peu de cas documentés et la compréhension de la maladie reste limitée, ce qui rend difficile le diagnostic précoce de la maladie.
L’auteur principal, le Dr Sissy Bassani, rappelle : « notre précédente étude avait démontré que cette pathologie résulte d’une accumulation anormale de la protéine AFF3. Parallèlement, les données génétiques disponibles d’individus en population générale suggèrent que le manque de cette même protéine peut être tout aussi délétère ».
Trop ou trop peu
Les chercheurs exploitent ici les données de gnomAD, une base de séquences génomiques de plusieurs centaines de milliers d’individus non apparentés, et notamment les données disponibles sur les variantes AFF3. Cette analyse révèle que les mutations qui entraînent la perte de fonction de ce gène sont rares, ce qui suggère leur nature probablement nocive. Cela suggère également que ce gène joue un rôle crucial et que sa perte a probablement des conséquences néfastes pour l’organisme.
Les scientifiques ont donc recherché des individus possédant une seule copie du gène, au lieu des deux normalement présentes dans le génome humain et pu identifier 21 patients présentant cette anomalie. Tous ces patients présentaient des symptômes similaires mais moins graves que ceux des patients atteints du syndrome KINSSHIP.
L’impact sur le développement des mutations du gène AFF3 : de là, les chercheurs démontrent que :
- des quantités insuffisantes et excessives d’AFF3 sont néfastes, in vitro sur des cellules de patients et in vivo sur le poisson zèbre et la souris;
- la diminution ou l'augmentation artificielle de la quantité de protéines dans les œufs de poisson zèbre induit ainsi des défauts de développement majeurs dans les embryons de poisson;
- une quantité précise d'AFF3 est cruciale au bon développement embryonnaire, des mutations affectant sa fonction et/ou son dosage provoquant de graves malformations.
Quelles implications ? Au-delà de démontrer la précision nécessaire de la machinerie protéique au bon développement d’un organisme, cette recherche constitue une avancée importante pour le diagnostic prénatal de cette maladie rare :
le dépistage des mutations AAF3 au cours du développement fœtal pourrait améliorer la détection précoce de ces anomalies génétiques graves.
Source: Genome Medicine 30 May, 2024 DOI: 10.1186/s13073-024-01339-y Variant-specific pathophysiological mechanisms of AFF3 differently influence transcriptome profiles
Lire aussi : TRISOMIE 21 : Pour un accès plus large au test prénatal
Cette actualité a été publiée le 8/08/2024 par
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