PARKINSON : Les promesses des oligonucléotides antisens

Une preuve de concept de l’efficacité de la thérapie par acide nucléique antisens

On sait que la maladie de Parkinson mais aussi d’autres maladies neurodégénératives sont caractérisées par l’agrégation anormale d’une protéine, l’α-synucléine et que cette agrégation est en cause dans la mort neuronale. Ces agrégats, appelés corps et neurites de Lewy selon leur localisation se propagent en provoquant continuellement le mauvais repliement de la protéine α-synucléine endogène normale. La nature complexe de ce processus d’agrégation pose des défis importants dans la gestion de la maladie.

L’étude suggère aujourd’hui qu’une exploitation d’oligonucléotides antisens (ASO) pour réduire l’expression de la protéine toxique pourrait être la base d’une nouvelle stratégie de traitement.

Les ASO sont des composés qui peuvent être conçus pour induire la dégradation spécifique d’un ARNm cible -ici de la protéine α-synucléine- ce qui permet de réduire les niveaux de la protéine correspondante. Si ce ne sont pas les seuls médicaments capables de contrôler l’expression de la protéine, les ASO présentent un avantage crucial par rapport aux autres approches, explique l’auteur principal, le professeur Tetsuya Nagata: « Actuellement, des médicaments à base d’anticorps et des vaccins ciblant l’α-synucléine sont en cours de développement pour les neuropathies associées, mais ils ne semblent pas pouvoir empêcher la maladie de progresser à l’intérieur des cellules ».

• En revanche, les médicaments à base d’ASO qui contrôlent spécifiquement les niveaux intracellulaires d’α-synucléine normale, tout en supprimant la propagation de l’α-synucléine pathogène, offrent une sécurité et une efficacité supérieures en conservant les fonctions physiologiques naturelles de la protéine saine et en inhibant la propagation de la protéine pathogène.

Alors que la maladie de Parkinson émerge souvent puis se propage à partir de régions spécifiques du cerveau, l’administration locale d’ASO sur les sites malades apparaît un traitement efficace ou préventif : ici, les chercheurs injectent des ASO directement dans le striatum gauche ou droit du cerveau des souris modèles et observent :

• une diminution significative de plus de 90 % de l'inclusion neuronale de type pathologie de Lewy ;
• vs groupe témoin, ce prétraitement empêche de manière efficace la propagation d'agrégats anormaux induits par des fibrilles vers plusieurs régions du cerveau ;
• même lorsque les ASO sont administrés en même temps ou même après l'inoculation de l’α-synucléine pathogène, leur effet inhibiteur reste notable ;
• l'administration d'ASO à des sites éloignés du site initial de la maladie protège également d'autres régions du cerveau.

Prises ensemble, ces observations suggèrent que les recherches sur les traitements à base d'ASO méritent d'être poursuivies et pour une grande partie du spectre des troubles neurodégénératifs.

« Nos travaux suggèrent ainsi le potentiel des ASO dans le traitement de la maladie de Parkinson, mais aussi de la démence à corps de Lewy, de l'atrophie multisystémique et d'autres synucléinopathies.

Nous pouvons ainsi réduire l’α-synucléine pathogène via les ASO sans épuiser complètement cette protéine vitale. »