RÉSISTANCE : Un antibiotique synthétique contre les superbactéries

Un inhibiteur de l'enveloppe lipidique bactérienne

Le composé appelé LPC-233 démontre ici son efficacité à empêcher la biosynthèse des lipides de la membrane externe des 285 souches bactériennes gram-négatives contre laquelle il a été testé. Certaines de ces souches étaient très résistantes aux antibiotiques mais le candidat les a toutes tuées.

LPC-233 peut diviser par 100.000 la charge bactérienne en 4 heures.

Le composé est également suffisamment persistant pour survivre jusqu'aux voies urinaires après administration orale, ce qui pourrait en faire un outil essentiel contre les infections des voies urinaires (IVU).

• Des tests effectués à des concentrations élevées du composé confirment « des taux extrêmement faibles de mutations spontanées de résistance chez ces bactéries », précisent les chercheurs.
• Chez l’animal, le composé administré par voie orale et intraveineuse ou injecté dans l'abdomen confirme également sa capacité à éliminer toute une variété de bactéries multirésistantes et donc à prévenir l’infection ;

Des décennies de recherche : dès les années 2000, l’équipe avait résolu la structure de l'enzyme LpxC et révélé les détails moléculaires de quelques inhibiteurs possibles.

« Mais nous avons réalisé que nous pouvions modifier le composé pour le rendre encore meilleur ».

Le premier essai humain d'inhibiteurs de LpxC avait en effet alors échoué en raison d'une toxicité cardiovasculaire. L'objectif était donc de poursuivre en évitant les effets cardiovasculaires tout en optimisant puissance du composé. Depuis, l’équipe a ainsi travaillé sur plus de 200 versions différentes de l'inhibiteur enzymatique, toujours à la recherche d'une meilleure sécurité et d'une plus grande puissance. D'autres composés ont fonctionné à des degrés divers, mais le nouveau composé apparaît le plus performant :

LPC-233 se fixe à un site de liaison sur l'enzyme LpxC et l'empêche de faire son travail, il s'adapte de manière à inhiber la formation du lipide et à bloquer tout le processus. De plus, le composé fonctionne selon un processus remarquable en 2 étapes : après sa liaison initiale à LpxC, le complexe enzyme-inhibiteur change de forme pour devenir un complexe encore plus stable. La durée de vie de la liaison de l'inhibiteur dans ce complexe plus stable est plus longue que la durée de vie de la bactérie. Cette stabilité et cet effet semi-permanent est la base de sa puissance.

Plusieurs brevets sont déjà déposés et une start up Valanbio Therapeutics, Inc, travaille à la préparation d’un essai clinique de phase 1, avec un critère prioritaire, la sécurité cardiovasculaire.