RYTHME CARDIAQUE : Une photographie de ses déclencheurs atomiques

Le cœur est une merveille de plomberie et d'électricité

William Catterall et Ning Zheng, professeurs de pharmacologie à l'UW nous rappellent que les canaux cardiaques sodiques sont indispensables à la régulation du rythme cardiaque, et que leurs altérations peuvent provoquer des arythmies mortelles. Ensuite c’est bien sur les canaux sodiques que sont ciblés les médicaments anti-arythmiques destinés à contrôler les rythmes cardiaques. A chaque battement de cœur, les ondes électriques traversent le cœur selon un schéma qui contrôle son remplissage et son effort de pompage de manière étroitement coordonnée. La vitesse à laquelle l'impulsion se propage à travers le tissu cardiaque dépend des actions qui se déroulent au niveau moléculaire dans les minuscules pores protéiques présents dans les membranes des cellules cardiaques.

Les canaux sodiques, des passages protéiques bien réglés : Les ions sodium - un type de particules chargées - traversent ces passages protéiques à la frontière de la membrane entre l'extérieur et l'intérieur de la cellule. L'activation et l'inactivation rapide de ces canaux sodiques font partie de série d'événements électriques et physiologiques qui maintiennent un rythme cardiaque régulier. Les canaux sodiques fonctionnent de concert avec les canaux calciques et les canaux potassiques pour entraîner le rythme cardiaque à une fréquence constante durant la vie entière. Lorsque les canaux sodiques ne fonctionnent pas correctement, le cœur peut être en difficulté, même au point d'avoir des contractions dangereusement rapides et non coordonnées qui peuvent mettre la vie en danger.

Le NaV 1,5, un canal bien particulier : ce canal joue en effet un rôle si indispensable que certaines mutations dans ces canaux peuvent être fatales, car les autres canaux sodiques du cœur ne sont pas capables « de compenser ». Ainsi des mutations de NaV 1,5 peuvent entraîner des arythmies dangereuses chez les adultes et la mort subite chez les enfants et les jeunes athlètes.

Traiter les troubles du rythme cardiaque, en particulier la fibrillation auriculaire (FA) passe par des médicaments qui bloquent les canaux sodiques cardiaques. Les chercheurs décryptent ici comment l’un d’entre eux, la flécaïnide agit précisément sur les canaux sodiques des cellules cardiaques. L’équipe parvient même, plus largement, à obtenir une cartographie 3D haute résolution des canaux par microscopie cryoélectronique et à relier leur configuration à leurs fonctions physiologiques normales, leurs dysfonctionnements, les mutations et à la vulnérabilité aux toxines. Ces nouvelles observations fournissent ainsi une photographie au niveau atomique des canaux sodiques cardiaques, dont :

• une description de certaines des caractéristiques du canal NaV1.5 qui les distinguent des autres canaux sodiques présents dans les cellules cardiaques, ainsi que dans les cellules nerveuses et musculaires ;
• un aperçu structurel du mode d'action des différentes mutations identifiées comme liées à l’arythmie ; un aperçu chimique de la façon dont le médicament flécaïnide cible la poche intérieure du canal ionique et bouche le pore central qui laisse normalement passer les ions sodium ;
• les déterminants structurels qui distinguent les canaux sodiques sensibles et insensibles aux tétrodotoxines (une toxine qui peut bloquer canaux sodiques) ;
• la description d'un composant clé des canaux ioniques qui "détecte" la tension à travers la membrane cellulaire et conduit les canaux de l’état de repos aux états activés ;
• un aperçu de la manière dont les mutations peuvent perturber l'activation du canal ou même supprimer son inactivation rapide.

Ces travaux ont d’ores et déjà permis aux chercheurs de décrypter la base moléculaire de plusieurs des fonctions vitales et spécifiques des canaux sodiques et de rassembler des données chimiques clés pour la conception et le développement de médicaments antiarythmiques, plus sûrs et plus efficaces.