SCLÉROSE latérale amyotrophique : des facteurs moléculaires communs aux formes familiales et sporadiques

2 protéines qui ne sont pas à leur place

Un défaut commun aux patients atteints de SLA héréditaire ou non : à l'aide d'une base de cellules issues de patients atteints de SLA, l'équipe de recherche dirigée par le Dr Jeffrey Rothstein, de la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore), a développé des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) pour découvrir ce défaut commun aux patients atteints de SLA héréditaire ou non. Les scientifiques découvrent que dans les cellules nerveuses « atteintes » de SLA, il y a une accumulation de protéine CHMP7, en particulier dans la région du cerveau qui contrôle le mouvement. Ainsi, le visuel ci-dessous montre que dans les neurones cultivés à partir de cellules souches dérivées de patients atteints de SLA (en rouge), la protéine CHMP7 (en vert) est mal localisée dans le noyau (en bleu).

Cibler CHMP7 ? Les traitements qui réduisent la quantité de CHMP7 dans les cellules cultivées permettent en effet d’empêcher une cascade d'anomalies caractéristiques de la SLA. L’étude permet ainsi « grâce à une stratégie de ciblage génétique de passer directement de la découverte biologique au développement de thérapies ». Normalement, CHMP7 est rapidement éliminée une fois dans le noyau, mais dans les neurones dérivés des iPSC avec SLA, cette accumulation persiste. Un médicament oligonucléotidique antisens, utilisé pour diminuer la quantité de CHMP7 dans les neurones de la SLA, permet d’empêcher le développement de la maladie. Une forme mutée de CHMP7 ajoutée à des neurones sains, induit un processus proche de celui observé dans les neurones avec SLA, suggérant que la présence de CHMP7 dans les noyaux des neurones est un événement clé dans le développement de la maladie.

Une autre protéine ? Une autre anomalie commune à toutes les formes de SLA est la mauvaise localisation d'une autre protéine, la TDP-43. Normalement présent dans le noyau, la protéine TDP-43 s'infiltre dans le cytoplasme environnant dans la SLA où elle s'agglutine en agrégats, entraînant une perte de fonctions de différents ARNs, essentiels à la traduction de certains gènes en protéines.

Travailler à partir de cellules souches pluripotentes induites : enfin, ici, les scientifiques font cette découverte sur des cellules nerveuses cultivées à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), qui sont un type de cellules souches pouvant être créées à partir d'échantillons de peau ou de sang d'une personne. Et cela présente un grand avantage, celui de pouvoir examiner ces cellules à différents moments de la même manière qu’on pourrait suivre des modèles animaux à différents âges.

Accumulation de CHMP7 dans le noyau et mauvaise localisation du TDP-43,

voilà donc 2 nouvelles cibles prometteuses pour lutter contre la SLA. Des médicaments qui ciblent ces 2 voies sont déjà en cours de développement.