OBÉSITÉ: L'interrupteur épigénétique qui rend l'un maigre et l'autre obèse

L'équipe du Dr Andrew Pospisilik est spécialisée sur le rôle des effets « épigénétiques » dans les maladies métaboliques. Ici, ils travaillent à partir d'une souris modèle chez laquelle une seule des 2 copies du gène en question, TRIM28, est présente dans le génome. Ces souris modèles sont connues dans les recherches sur l'obésité car elles présentent de grandes variations de poids corporel en dépit de leur similitude génétique. Ces variations ont donc suggéré la possibilité de formes d'obésités purement épigénétiques.

Soit maigre ou obèse : Sur de larges cohortes de ces souris génétiquement identiques, les chercheurs remarquent que le poids corporel n'est pas aléatoire, il est soit très faible, soit très élevé, conduisant l'animal à être soit maigre, soit obèse, sans situation intermédiaire possible. Les auteurs commentent : « Nous étions vraiment surpris qu'un même génotype puisse conduire à 2, mais seulement 2 phénotypes très stables et très différents ».

Un réseau de gènes exprimés ou pas : lorsque l'équipe compare l'expression globale des gènes chez ces 2 groupes de souris, elle identifie un réseau de gènes dits « imprimés », c'est-à-dire qui portent un marquage épigénétique spécifique venant soit de la copie du gène maternel, soit paternel. Ce réseau se trouve significativement plus faiblement exprimé chez les animaux obèses. La perte d'une copie de ces gènes soumis à empreinte épigénétique agit comme un interrupteur entre les deux phénotypes distincts.

Une fois que l'interrupteur est déclenché, il entraîne une décision définitive, épigénétiquement-conduite (epigenetically-driven decision) qui aboutit soit à un phénotype maigre soit obèse. Des phénotypes clairement séparés qui ont une cause génétique. Pour vérifier une similitude chez l'Homme, les chercheurs ont analysé des échantillons de tissus adipeux d'enfants minces et obèses :

Ø le sous-ensemble d'enfants en surpoids, soit environ la moitié de la cohorte, présente des niveaux modifiés de l'expression de TRIM28 et du réseau de gènes soumis à empreinte, soit la même « signature » que celle observée chez l'animal. Chez des paires de jumeaux identiques (monozygotes) mais discordants pour l'obésité, les chercheurs confirment l'existence d'un effet épigénétique similaire.

Un génotype identique peut conduire à des phénotypes clairement distincts ou polyphénisme : l'étude montre ainsi qu'un génotype identique peut conduire à des phénotypes clairement distincts (comme chez les abeilles, d'où le même ADN fera une reine ou un travailleur). Ensuite elle illustre l'interaction possible des facteurs génétiques et épigénétiques dans l'obésité et d'autres maladies, avec l'espoir de développer des thérapies épigénétiques ?

Sur la piste des thérapies épigénétiques : l'idée que des phénotypes ou des maladies puissent avoir des origines épigénétiques suggère que des thérapies épigénétiques pourraient être en mesure de les inverser. « Notre prochain objectif est de voir si nous pouvons modifier ce processus, si nous pouvons modifier la position de l'interrupteur, en particulier en agissant sur certains facteurs environnementaux comme l'alimentation, le stress, ou par des médicaments « épigénétiquement pertinents ».